ניסוי קליני שלב 2 של רטטרוטיד, אגוניסט משולש של קולטן הורמונים, לטיפול בהשמנת יתר

רקע ועיצוב המחקר

רטטרוטיד (LY3437943) היא תרופה חד-פפטידית חדשה המפעילהשלושה קולטנים בו זמניתGIP, GLP-1 וגלוקגון. כדי להעריך את יעילותו ובטיחותו אצל אנשים עם השמנת יתר אך ללא סוכרת, נערך ניסוי פאזה 2, אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו (NCT04881760). סך של338 משתתפיםעם BMI ≥30, או ≥27 עם לפחות תחלואה נלווית אחת הקשורה למשקל, חולקו באקראי לקבלת פלצבו או רטטרוטיד (1 מ"ג, 4 מ"ג עם שני לוחות זמנים של טיטרציה, 8 מ"ג עם שני לוחות זמנים של טיטרציה, או 12 מ"ג) הניתנים פעם בשבוע בזריקה תת עורית למשך 48 שבועות.נקודת הסיום העיקריתהיה אחוז השינוי במשקל הגוף בשבוע 24, עם נקודות סיום משניות שכללו שינוי במשקל בשבוע 48 וספי ירידה במשקל קטגוריים (≥5%, ≥10%, ≥15%).

תוצאות מפתח

• 24 שבועותממוצע הריבועים הפחותים באחוזים של שינוי במשקל הגוף ביחס לנקודת הבסיס היה

  • פלצבו: −1.6%

  • 1 מ"ג: −7.2%

  • 4 מ"ג (משולב): −12.9%

  • 8 מ"ג (משולב): −17.3%

  • 12 מ"ג: −17.5%

• 48 שבועותאחוז השינוי במשקל הגוף היה

  • פלצבו: −2.1%

  • 1 מ"ג: −8.7%

  • 4 מ"ג (משולב): −17.1%

  • 8 מ"ג (משולב): −22.8%

  • 12 מ"ג: −24.2%

בשבוע 48, שיעור המשתתפים שהגיעו לספי ירידה במשקל בעלי משמעות קלינית היה בולט:

• ירידה במשקל של ≥5%: 27% עם פלצבו לעומת 92-100% בקבוצות הפעילות

• ≥10%: 9% עם פלצבו לעומת 73-93% בקבוצות הפעילות

• ≥15%: 2% עם פלצבו לעומת 55-83% בקבוצות הפעילות

בקבוצת ה-12 מ"ג, עד26% מהמשתתפים ירדו ≥30% ממשקלם הבסיסי, ירידה במשקל בסדר גודל דומה לניתוח בריאטרי.

בְּטִיחוּת
תופעות הלוואי הנפוצות ביותר היו תופעות במערכת העיכול (בחילה, הקאות, שלשולים), בדרך כלל קלות עד בינוניות ותלויות במינון. מינונים התחלתיים נמוכים יותר (טיטרציה של 2 מ"ג) הפחיתו אירועים אלה. נצפו עלייה בקצב הלב הקשורה למינון, שהגיעה לשיא בשבוע 24, ולאחר מכן ירדה. שיעורי הפסקת הטיפול נעו בין 6% ל-16% בקבוצות הפעילות, גבוה במקצת מפלצבו.

מסקנות
במבוגרים עם השמנת יתר ללא סוכרת, רטטרוטיד מתן תת עורי שבועי למשך 48 שבועות הופקירידה משמעותית, תלוית מינון, במשקל הגוף(אובדן ממוצע של עד כ-24% במינון הגבוה ביותר), יחד עם שיפורים בסמנים קרדיו-מטבוליים. תופעות לוואי במערכת העיכול היו שכיחות אך ניתנות לניהול באמצעות טיטרציה. ממצאי שלב 2 אלה מצביעים על כך שרטטרוטיד יכול לייצג אמת מידה טיפולית חדשה להשמנת יתר, עד לאישור בניסויי שלב 3 גדולים וארוכי טווח.