טיפולים מבוססי GLP-1 לירידה במשקל: מנגנונים, יעילות והתקדמות מחקרית

תְרוּפָה	אינדיקציה עיקרית	מִנהָל	ירידה ממוצעת במשקל
לירגלוטיד	סוכרת מסוג 2, השמנת יתר	הזרקה יומית	5–8%
סמגלוטיד	סוכרת מסוג 2, השמנת יתר	הזרקה שבועית / דרך הפה	10–15%
טירזפטיד	סוכרת מסוג 2, השמנת יתר	הזרקה שבועית	15–22%
רטטרוטיד (בניסויים)	השמנת יתר (לא סוכרתית)	הזרקה שבועית	עד 24%

מְגַמָה:התפתחות תרופות מתקדמת מאגוניסטים בודדים של קולטן GLP-1 → אגוניסטים כפולים של GIP/GLP-1 → אגוניסטים משולשים (GIP/GLP-1/GCGR).

3. ניסויים קליניים עיקריים ותוצאותיהם

סמגלוטיד – ניסויי STEP

• שלב 1 (NEJM, 2021)

  • משתתפים: מבוגרים עם השמנת יתר, ללא סוכרת

  • מינון: 2.4 מ"ג שבועי (תת עורי)

  • תוצאות: ירידה ממוצעת במשקל גוף של14.9%בשבוע 68 לעומת 2.4% עם פלצבו

  • ~33% מהמשתתפים השיגו ירידה של ≥20% במשקל.

• שלב 5 (2022)

  • הוכחה ירידה מתמשכת במשקל במשך שנתיים ושיפורים בגורמי סיכון קרדיומטבוליים.

טירזפטיד – תוכניות SURPASS ו-SURPASS

• SURMOUNT-1 (NEJM, 2022)

  • משתתפים: מבוגרים עם השמנת יתר, ללא סוכרת

  • מינון: 5 מ"ג, 10 מ"ג, 15 מ"ג שבועי

  • תוצאות: ירידה ממוצעת במשקל של15–21%לאחר 72 שבועות (תלוי במינון)

  • כמעט 40% השיגו ירידה של ≥25% במשקל.

• ניסויי SURPASS (אוכלוסיית חולי סוכרת)

  • הפחתת HbA1c: עד2.2%

  • ירידה ממוצעת במשקל במקביל של10–15%.

4. יתרונות בריאותיים ומטבוליים נוספים

• הפחתה בלחץ דם, כולסטרול LDL, וטריגליצרידים

• ירדבטניושומן בכבד(שיפור ב-NAFLD)

• סיכון נמוך יותר שלאירועים קרדיווסקולריים(למשל, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי)

• התקדמות מאוחרת ממצב טרום-סוכרת לסוכרת מסוג 2

5. פרופיל בטיחות ושיקולים

תופעות לוואי שכיחות (בדרך כלל קלות עד בינוניות):

• בחילות, הקאות, נפיחות, עצירות

• אובדן תיאבון

• אי נוחות חולפת במערכת העיכול

אזהרות / התוויות נגד:

• היסטוריה של דלקת לבלב או קרצינומה מדולרית של בלוטת התריס

• הריון והנקה

• מומלץ להגדיל את המינון בהדרגה לשיפור הסבילות

6. כיווני מחקר עתידיים

1. רב-אגוניסטים מהדור הבא:

   • אגוניסטים משולשים המכוונים ל-GIP/GLP-1/GCGR (למשל,רטטרוטיד)

2. פורמולציות GLP-1 דרך הפה:

   • סמגלוטיד פומי במינון גבוה (עד 50 מ"ג) נמצא בהערכה

3. טיפולים משולבים:

   • GLP-1 + אינסולין או מעכבי SGLT2

4. אינדיקציות מטבוליות רחבות יותר:

   • מחלת כבד שומני לא אלכוהולית (NAFLD), תסמונת שחלות פוליציסטיות (PCOS), דום נשימה בשינה, מניעה קרדיווסקולרית

7. סיכום

תרופות מבוססות GLP-1 מייצגות שינוי פרדיגמה משליטה בסוכרת לניהול מקיף של מטבולי ומשקל.
עם סוכנים כמוסמגלוטידוטירזפטיד, ירידה במשקל ללא ניתוח של מעל 20% הפכה להשגה.
אגוניסטים רב-קולטנים עתידיים צפויים לשפר עוד יותר את היעילות, העמידות והיתרונות הקרדיומטבוליים.